A Rockefeller Egyetem kutatói és munkatársaik olyan genetikai mechanizmust azonosítottak, amelynek az esetek legalább 10%-ában szerepe lehet az elhízás kialakulásában.
Megállapításaik, amelyek segíthetik az elhízás kezelhető formáiban szenvedők azonosítását, új megvilágításba helyezték a zsírsejtekben termelődő és az éhségérzetet vezérlő, leptin nevű hormon biológiáját. A véráramban keringő leptin mennyisége, továbbá az agy leptinre adott válaszreakciója alapján könnyebb felmérni az adott személynél várható testtömeg-gyarapodás mértékét.
A tudósok „Egy hosszú, nem-kódoló RNS szakasz szabályozási zavara a leptin szint csökkentésével idézi elő az elhízás leptinre reagáló válfaját” címmel, a Nature Medicine folyóiratban számoltak be munkájukról. Megállapították, hogy egérben a leptin termelést szabályozó sejtszintű mechanizmusok rendellenességei az elhízás leptinnel kezelhető formájának kialakulásához vezethetnek. Humán genetikai vizsgálatok eredményei alapján, a betegek egy alcsoportjában is hasonló mechanizmus járulhat hozzá az elhízáshoz.
A 25 évvel ezelőtt, Jeffrey M Friedman, a Rockefeller Egyetem Marilyn M. Simpson professzora által felfedezett leptin szerkezetét és működését időközben több ezer vizsgálat tanulmányozta.
„Sokat tudtunk meg a leptinről,” állítja Olof Dallner kutatási munkatárs és az új közlemény első szerzője, „a leptint kódoló gént szabályozó, alapvető biológiai folyamatokat azonban nem sikerült megértenünk.”
Testtömeg csökkenés leptin kezeléssel
A leptin hormont kódoló gént szomszédos DNS szekvenciák és regulációs faktorok szabályozzák – ezek aktiválják a gént a zsírsejtekben és a képződő leptin mennyiségét is meghatározzák. Ennek a folyamatnak a tanulmányozása során Dallner és mtsai e szabályozó faktorok egyikeként egy hosszú, nem-kódoló RNS (lncRNS) szakaszt azonosítottak, a Pennsylvania Egyetemen dolgozó kollégáikkal együttműködésben.
A kutatók lncRNS hiányos egereket hoztak létre, majd magas zsírtartalmú étrenden tartották őket. Az egerek elhíztak, azonban a zsírsejtjeikben szignifikánsan csökkent mennyiségben volt jelen leptin. Ez a szokatlan megállapítás vetette fel a lehetőséget, hogy a leptin gén lncRNS hiányában talán nem képes a hormont normál mennyiségben expresszálni. Ezzel szemben, a módosítatlan, ugyanazon a diétán tartott kontroll egerek testtömege úgyszintén gyarapodott, azonban zsírsejtjeikben a várt mennyiségben képződött leptin.
Ezen felül, az alacsony leptin szintű egerek testtömege leptin injekciók hatására csökkent – vagyis a hormonkezelés lényegében meggyógyította őket. A kutatók szerint ez azt az izgalmas lehetőséget veti fel, hogy egyes embereknél hasonló genetikai rendellenesség okozhat elhízást és náluk leptin terápiával testtömeg-csökkenést lehetne elérni (a leptin gyógyszerként alkalmazható formáját az FDA 2014-ben engedélyezte).
A lehetőség, hogy egyes elhízottak leptin termelést korlátozó mutációkat hordozhatnak, a nagyszabású GWAS (Genome-Wide Association Study) vizsgálat eredményeinek elemzése során merült fel. A GWAS több mint 46.000 ember teljes genetikai profilját dolgozta fel. A Mt Sinai Orvostudományi Egyetem munkatársaival karöltve, a Rockefeller Egyetem kutatócsoportja megállapította, hogy az lncRNS rendellenes, humán változatát hordozó egyének leptin szintje alacsonyabb.
Nem ismert, hogy a leptint kódoló gén szabályozási zavara az elhízottak mekkora hányadában eredményezhet kövérséget, állítja dr. Dallner, azonban ésszerű feltételezés alapján ez akár az elhízás összes eseteinek akár 10%-ában is közreműködhet.
Dallner dr. számára, aki az elmúlt 9 év zömét ezen a projekten munkálkodva töltötte, a kutatás leginkább figyelemre méltó megállapítása az elhízottak populációjának heterogenitása – vagyis, hogy különböző egyének eltérő okokból híznak el.
„Számomra a legfontosabb, hogy noha egérben kezdtük tanulmányozni a leptin génjét, végül is azt találtuk, hogy embernél különböző kórmechanizmusok okozhatnak elhízást,” állapítja meg dr. Dallner.
Az elhízottak zöme rezisztenssé válik – az élettani viszonyok között étvágykorlátozó hatású – leptinnel szemben, mivel nagy mennyiségű testzsírt halmozott fel. A zsírsejtek nagy mennyiségben termelnek leptint, amelynek a felgyülemlésével párhuzamosan az agy is egyre kevésbé, majd egyáltalán nem reagál erre a hormonra.
„Az elhízottak nagy létszámú alcsoportjában azonban a kövérség ellenére viszonylag alacsony a leptin szint,” teszi hozzá Dallner dr. „Ma már azt gondoljuk, hogy sokan közülük ilyen vagy hasonló, a leptin gén expresszióját befolyásoló génvariánsokat hordozhatnak. Ennek következtében már zsenge koruktól kezdődően kevesebb leptinnel – és emiatt mindenki másénál valamivel erősebb éhségérzettel – élhetnek.”
Mindazonáltal, ezeknél az embereknél fennmarad a leptin hormon iránti érzékenység és – korai stádiumú klinikai vizsgálatok szerint – alacsony leptin szintű elhízottaknál jelentős testtömeg-csökkenést ér el a leptin kezelés. Az ilyen esetekben észlelt hatás lehetséges mechanizmusai azonban máig feltáratlanok.
Dallner dr. kifejtette, hogy noha az lncRNS és a leptin gén kölcsönhatása továbbra sem pontosan ismert, nincs kétség afelől, hogy ez a két tényező összefügg egymással.
„Az lncRNS tanulmányozása során felismertük, hogy annak szabályozása teljes egészében összekapcsolódik a leptinével. Az utóbbi expressziója esetén lncRNS is expresszálódik. A leptin termelés leszabályozása esetén az lncRNS sem működik – és viszont. Ez volt az a döntő pillanat, amikor ráeszméltem: ‘Itt aztán tényleg történik valami!”
